CoCoLan : Farmakokinetik Obat

 Assalamualaikum Wr Wb

Sebelumnya saya berterima kasih kepada Dra. Khemasili yang telah mengenalkan saya, selaku mahasiswa beliau, tentang ilmu farmakokinetika. Catatan ini adalah catatan kuliah saya dengan beliau.  Mohon maaf bila masih banyak ilmu yang kurang dan kata-kata yang salah.  Terima kasih.

FARMAKOKINETIKA OBAT

Bentuk Sediaan Obat 

• Padat
• Pulvis/Pulveres
• Capsule 
• Tablet/Compressi
• Sublingual
• Kunyah
• Effervesent
• Hisap
• Salut biasa
• Salut Enterik
• Lepas lambat
• Suppositoria
• Vagina tablet/ Ovula
• Cair
• Infus
• Injeksi
• Larutan/sirup
• Suspensi
• Inhalasi
• Tetes hidung, mata, telinga
• Emulsi
• Semi-Padat
• Krim
• Salep
• Jelly
• Pasta

Farmakokinetik = nasib obat di dalam tubuh -> menggambarkan hub. dosis dan konsenterasi obat

Farmakodinamik = Kondisi tubuh setelah diberi obat -> menggambarkan hub.konsenterasi obat yang bebas pada reseptor dan respons obat

Bentuk sediaan obat dilepas terlebih dahulu sampai larut -> obat masuk ke pembuluh darah dengan konsenterasi mg -> Masuk ke jaringan dan berinteraksi dengan reseptor -> efek -> fungsi klinik (yang dilihat adalah outcome dari kliniknya). Contoh saat demam kita minum paracetamol, paracetamol akan menurunkan panas tubuh kita 

Proses Farmakokinetik Obat = A-D-M-E

Proses Farmakodinameik = setelah farmakokinetik, obat berinteraksi dengan reseptor akan menimbulkan efek bagi tubuh

Dari grafik oral di atas =

Sumbu x : waktu

Sumbu y : kadar obat dalam plasma

MTC = Minimal Toxic concentration 

MEC = Minimal effective concentration

I = melampaui MTC : obat ini toksik

II = Diantara MEC & MTC ; obat ini efektif untuk pasien

II = Di bawah MEC ; obat tidak pernah menimbulkan efek

Indeks terapi (a-z) = a adalah MEC, z adalah MTC

Farmakokinetik klinik :

• Ilmu yang mengaplikasikan prinsip farmakokinetik pada penderita secara individual = sakit sama belum tentu dosis obat sama
• Meningkat efektifitas atau mengurangi toksisitas pada terapi terhadap penderita

Ladmer System = Sistim pada farmakokinetik

• Absorbsi -> obat menembus membran sel dan masuk ke sirkulasi sistemik yang ditandai dengan peredaran darah
• Distribusi -> Penghantaran obat melalui sirkulasi sistemik, obat berikatan dengan protein di darah (dengan albumin atau glikoprotein)
• Metabolisme -> setelah obat masuk ke hati 
• Ekskresi

"Notes : Sebelum farmakokinetik terdapat liberation = proses pembebasan obat (biasanya bentuk sediaan padat karena obat harus larut dan menembus membran sel) untuk menemukan onset of action

Diantara Metabolisme dan ekskresi terdapat sistem farmakodinamik, yakni respons"

Diagram Ladmer System

Secara Lengkap

• Liberation = pelepasan bahan obat dari sediaannya -> ada di sedian obat padat ; step pertama yang menemukan onset of action (karena sediaan obat menentukan aksi obat selanjutnya), laju absorpsi, ketersediaan obat dalam tubuh

Membran sel bersifat bipolar dan memiliki 2 lapis, 

• Terdiri atas fluid (nonrigid) lipid matrix {bagian alas} dan masa protein yang bergerak {bagian tengah}
• Dalam farmakokinetik : memisahkan sel bagian luar dan dalam dan 2 fungsi anatomi (sel usus dan sel pembuluh darah)

Mekanisme Absorbsi 

• Difusi Pasif = Konsen. rendah (bagian luar) ke tinggi

• Obat harus larut dalam bentuk padat
• Molekul obat harus larut dalam ipid material
• Kemudian meninggalkan lipid membran dalam medium air
• pKa obat dan pH pada absorbsi site akan menentukan derajat obat unionized dan dapat diabosrbsi (karena biasanya obat itu berelektrolit lemah

• Transpor Convective
• Transpor aktif

• Obat akan terikat masuk melalui carrier
• Jadi walaupun obat berada di konse. tinggi obat akan tetap bisa masuk karena adanya carrier
• Obat harus berada dalam bentuk larutan pada absorbtion site
• Dimediasi oleh carrier spesifik dengan bantuan energi
• Proses absorbsi melawan gradien konsentrasi 

• Transpor terfasilitasi
• Trnspor ion
• Pynocytosis

Faktor yang mempengaruhi Absorbsi

• Sifat fisiko kimia obat
• Lipid soluble
• Ukuran molekul
• Bentuk nonionized elektrolit lemah
• Fisiologi tempat absorbsi, co:
• Motilitas sal. cerna
• Perfusi darah dari sal. cerna
• Formulasi obat (yang berkaitan dengan sediaan; tablet bila formulasi bagus maka dia akan cepat hancur hal ini mempengaruhi absorbsi) dan rute pemakaian obat (oral, intravena, intrasubcutan, intramusculus, mukosa, Rektal)

Elektrolit lemah & pengaruh pH

• Obat yang bersifat elektrolit lemah -> asam lemah/basa lemah
• Nonionized -> lipid soluble -> dapat menembus membran sel
• Ionized -> kelarutan lipid lemah -> tak tembus -> tak bisa di absorbsi
• Persamaan Henderson & Hesselbach
• Asam lemah    HA <----> H   +    A (mengalami keseimbangan, HA yang nonionized akan larut dalam lemak)
•  pH  =  log [A]/[HA] + pKa
• Kons asam lemah terionisasi akan meningkat dg meningkatnya pH
• Basa lemah   
•  pH  =  log  [B] / [BH]  + pKa
• Kons basa lemah tak terionisasi akan meningkat dg meningkatnya pH

Contoh tipe membran & permeabilitas 

*permeabilitas = sifat obat terhadap larutan

Absorbsi & Bioavailabilitas

Bioavailabilitas (F)= fraksi obat untuk mencapai site of action (berupa parameter)  -> melihat keefektifitasan obat 

AUC IC = Area Under the Curve IV -> langsung disuntikan Time = 0, maka konsentrasinya tinggi, akan turun setelah metabolisme dan ekskresi (saat mengalami ekskresi obat akan turun)

AUC Oral = Area Under the Curve Oral

Distribusi 

• Setelah diabsorbsi, di peredaran darah obat akan dihantarkan ke seluruh tubuh (penetrasi ke jaringan). konsentrasi obat di jaringan kita anggap sama dengan konsenterasinya di dalam darah.
• Steady state = konsentrasi obat keluar sama dengan konsenterasi obat dalam darah
• Biophase (tempat interaksi obat-reseptor) bukan di pembuluh darah tapi di jaringan

Ikatan obat-protein

• Blood plasma terdiri dari 93% air & 7% senyawa lain terutama protein ( albumin)
• Protein tidak hanya di plasma ttp juga di jaringan
• Banyak obat terikat pd protein plasma & jaringan
• Obat asam berikatan dg plasma Albumin
• Obat basa berikatan dg  α-1-asam glucoprotein
• Albumin mempunyai abilitas mengikat molekul obat secara reversible pd permukaannya
• Hanya obat bebas, tak terikat protein dapat berinteraksi dg reseptor dan menghasilkan efek farmakologi (ada 3 efek farmakologi, yang diharapkan adalah efek terapi, yang tidak diharapkan adalah efek samping, dan yang toksik sampai MTC adalah efek toksik)
• Ikatan obat-protein nonspesifik artinya banyak obat berikatan dg reseptor yg sama pd molekul protein -> obat dg afinitas lebih tinggi akan menggeser obat yg afinitasnya lebih rendah (kadang ada 2 obat yang berikatan dengan reseptor sama, maka obat dengan afinitas tinggi akan menggeser yang lebih rendah)
• Co:INH masuk maka akan menggeser vit b6 dan bila terjadi efensiesnsi vit. b6 akan mendapatkan neuropati 

Drug Reservoir = Tempat penyimpanan Obat

• Jaringan = Sejumlah obat dlm tubuh terikat di tissue secara reversible (bila obat di reseptor habis, akan dilepas lagi -> memperlama kerja obat, ada dua jenis :
• Lemak = dpt menjadi reservoir bagi obat2 lipid soluble. Co : Pada pasien obesitas. lemak dijadikan penyimpanan obat (lipofil)
• Tulang = Tetrasiklin dan logam berat (kalsium) terakumulasi dlm  tulang dg cara adsorption 

Redistribusi 

ada beberapa obat yang mengalami distribusi ulang. dari daite of action ke jaringan biasanya pada obat yang sangat lipid soluble co : thiopental IV, Obat anastesi. Karena kadang tidak tau efek obatnya sampai kapan jadi sulit memprediksi pasien kapan bangun

Redistribusi thiopental melalui IV

Metabolisme Obat 

• Tujuan :
• Karena mau dikeluarkan, Obat dibuat lebih hydrophylic agar dapat diekskresi oleh ginjal (obat dibuat lebih polar, agar lebih larut dalam air)
• Metabolitnya secara umum kurang aktif daripada yang original, kadang-kadang metabolit yg lebih aktif daripada induknya
• Tempat : Liver (organ), mila abnormal seperti pengerasan maka metabolisme obat terganggu, obat akan mengalami akumulasi

Tipe reaksi metabolisme obat

• Phase I reaction : 
• Biotransformasi obat menjadi metabolit lebih polar dengan menambah gugus -OH, -NH2, -SH dg reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisa
• Oksidasi dikatalisir olen enzym cytochrom P450 (berada di hati), bila belum cukup polar maka obat akan mengalami metabolit dengan cara konjugasi dengan senyawa endogen liver
• Phase II reaction :
• Obat atau metabolit dr Phase I yg tidak cukup polar diekskresi ginjal dibuat lebih hydrophilic dg cara conyugasi dg senyawa endogen di liver

Masing-masing obat tidak harus mengalami 2 fase, bisa salah satunya. 

First Pass Metabolisme = biasanya pada obat secara oral

Setelah pemberian obat nonparenteral sejumlah, dosis obat diinaktifkan dg cara metabolisme di epitelium usus atau langsung di liver sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Secara significan mengurangi availabilitas obat yg highly metabolized

• Inhibisi = penghambatan; metabolisme terhambat dan konsenterasi obat dalam plasma akan meningkat, dikhawatirkan akan menjadi toksik
• Inhibisi pd drug metabolizing enzym -> meningkatkan kons plasma obat-> berkurangnya metabolit->memperlama efek farmakologi -> meningkatkan toksisitas obat
• Sangat kritis pada obat dg index terapi sempit dan secara extensif dimetabolisir
• Inhibisi terjadi karena kompetisi antara 2 atau lebih substrat pada active site yg sama dg enzym
• Contoh obat : Cimetidin, Ketoconazole
• Maka dari itu, terkadang obat diberikan secara terpisah, agar tak terinhibisi
• Induksi = Mempercepat metabolisme obat,konsenterasi obat dalam plasma berkurang -> biovailabilitas berkurang -> efikasinya berkurang
• Cara pencegahan induksi = penambahan dosis obat
• Untuk obat yg dimetabolisir menjadi metabolit aktif atau reaktif induksi berarti meningkatkan efek obat atau toksisitas
• Contoh obat : Rifampisin menginduksi metabolisme oral kontrasepsi. Rifampisin akan menggagalkan KB.

Ekskresi = obat harus keluar dari tubuh agar tidak menjadi toksik

• Obat dieliminasi dari tubuh melalui proses metabolisme di hati atau diekskresi melalui urin
• Organ tempat ekskresi :

        - ginjal (lebih banyak) = sama seperti ekskresi ginjal -> urin

- saluran empedu

- saluran cerna

- saluran napas

- air mata 

- saliva

- sekresi vagina

- ASI 

Ekskresi Ginjal

Ekskresi melalui urin meliputi 3 proses :

- Glomerular filtration

- Active tubular secretion

- Pasive tubular reabsorption

Bila fungsi ginjal menurun, maka dosis obat juga harus dikurangi atau interval pemberian obat diperpanjang atau kedua-duanya. Untuk melihat parameter ginjal kita : Cl Cr  ( Serum Cr < )

Waktu Paruh Obat

Waktu yang menandakan berapa lama obat di dalam tubuh. waktu yang diperlukan untuk turunnya kadar obat dalam plasma pada fase eliminasi menjadi separuhnya.  Nantinya akan dikeluarkan di jar. lemak.

SEKIAN & TERIMA KASIH

Jakarta, 6 Maret 2021

Denari